Часовой пояс: UTC + 3 часа




Куратор(ы):   Biker    MegaCalcii   



Начать новую тему Новая тема / Эта тема закрыта, вы не можете редактировать и оставлять сообщения в ней. Закрыто  Сообщений: 279 • Страница 14 из 14<  1 ... 10  11  12  13  14
  Пред. тема | След. тема 
В случае проблем с отображением форума, отключите блокировщик рекламы
Автор Сообщение
 
Прилепленное (важное) сообщение

Advanced member
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.12.2002
Откуда: TSC! | Москва
Тема предназначена для публикации новостей о проекте Folding@Home.

Комментарии к новостям - только в порядке дополнения или исправления ошибок. Все другие обсуждения - в соответствующих темах форума.

Наиболее значимые новости и события:
2018г.
Новый домен сайта новостей https://foldingathome.org
Научные статьи\результаты по F@H https://foldingathome.org/papers-results/
2017г.
Новый адрес сайта новостей http://folding.stanford.edu/news/
2016г.
Проблемы на 21 ядре (OpenMM GPU) с новыми драйверами NVIDIA 375.57 и 375.63 в Windows
2015г.
Достижения FAH в 2015 со взглядом на 2016 год
07.07.2015 Первая полная версия Folding@Home клиента для Android-устройств
24.02.2015 Появление ядра 18 новой 0.0.4 версии теперь и под Linux и для карт AMD
Поддержка Больших Жаб(bigadv) прекращена с 31.01.2015г.
2014 г.
Новый способ расчетов - Folding в браузере
9.07.2014 Появление нового ядра 18 версии под Windows/Nvidia и заданий под него, которое является улучшенной версией 17 ядра
2013 г.
Проект F@H преодолел 10 петафлоп
Новое универсальное AMD/nVidia GPU ядро (FahCore_17) в открытом тестировании!
2007 г.
Сеть Folding@home занесена в Книгу рекордов Гиннеса


Последний раз редактировалось MegaCalcii 24.06.2019 16:33, всего редактировалось 138 раз(а).
Новости | Низкомолекулярное таргетирование РНК-связывающей активности MUSASHI при остром миелолейкозе



Партнер
 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Конформация и динамика жидкостно сопряженных изоиндиго-основанных донор-акцепторных полимерных одиночных цепей
Anton Thynell 26.10.2017 писал(а):
Конформация и динамика жидкостно сопряженных изоиндиго-основанных донор-акцепторных полимерных одиночных цепей.
J Phys Chem Lett. 2017 Oct 25;:
Авторы: Lee FL, Barati Farimani A, Gu KL, Yan H, Toney MF, Bao Z, Pande VS

Краткий обзор:
Сопряженные полимеры - ключевой материал в тонкопленочных органических оптикоэлектронных устройствах из-за универсальности этих молекул в сочетании с их полупроводниковыми свойствами. Понимание молекулярного масштабирования сопряженных полимеров имеет важное значение для оптимизации тонкопленочной морфологии. В данной работе рассмотрено поведение жидкостных сопряженных изоиндиго-основанных донор-акцепторных полимерных одиночных цепей различной длины с использованием атомистической молекулярной динамики (МД) моделирования. Наши расчеты объясняют переход от структуры прута до катушки исходя из анализа нормальных способов и постоянства длины. Кроме того, мы нашли еще один переход, основанный на среде растворителей, в противоположность такому, как в хорошем растворителе с красным кровяным шариком, аналогичным образом в слабом растворителе. В целом наши результаты дают ценную информацию о переходе между конформационными режимами сопряженных полимеров как функции длины цепи, так и растворяющей среды, что позволит точно параметризовать модели более высокого уровня.

PMID: 29065685 [PubMed – как будет представлено издателем]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Моделирование молекулярной динамики позволяет выявить лиганд-контролируемое позиционирование периферического белкового комплекса в мембранах
Anton Thynell 01.11.2017 писал(а):
Nat Commun. 2017 02 23;8(1):6
Авторы: Ryckbosch SM, Wender PA, Pande VS

Краткий обзор:

Бриостатин находится на стадии клинических испытаний на болезнях Альцгеймера, рака и искоренения ВИЧ/СПИДа.
Он привязывается к белку киназы C конкуретно с диацилглицеролом, внутренним регулятором белка киназы C и производя форбол эфиры, но каждый лиганд стимулирует различные показатели. Определение структурного происхождения этих различных показателей на основе рентгеновских анализов не увенчалось успехом из-за трудностей, связанных с кристаллизацией белка киназы C с соответствующими лигандами. Что более важно, статические комплексы со связанной кристаллической решеткой, не учитывают влияния мембраны на структуру и динамику мембранных белков. Чтобы решить эту общую проблему, мы расширили временные рамки (в совокупности от 400-500 мкс) всеатомных молекулярных моделирований динамики комплексов киназы белка C-лиганд-мембраны и заметили, что различные активаторы киназы белка C дифференцированно помещают комплекс в мембрану, частично благодаря их отличающимся взаимодействиям с водами во внутреннем листе мембраны. Эти новые выводы позволяют использовать новые стратегии для разработки более простых, более эффективных аналогов белка киназы C и могут также оказаться полезными для других периферийных белковых комплексов. Запасов соединений природного бриостатина недосточно для клинических испытаний при болезнях Альцгеймера, рака и ВИЧ. Итак, авторы выполняют молекулярную динамику, чтобы понять, как бриостатин взаимодействует с мембраной белка киназы C, предлагая идеи для проектирования аналогов бриостатина.

PMID: 28232750 [PubMed – опубликовано для MEDLINE]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Примечание: время задержки MSM не может использоваться для выборочной вариативной модели
Anton Thynell 09.11.2017 писал(а):

J Chem Phys. 2017 Nov 07;147(17):176101

Авторы: Husic BE, Pande VS

Краткий обзор:

Вариативный принцип в отношении динамики развития позволил обеспечить систематическую конструкцию Марковских Моделей Состояний путем оптимизации параметров, приближенных к оператору переноса. В этой заметке мы обсуждаем вопрос о том, почему время запаздывания оператора, которое является приблизительным, должно быть неизменным в вариативном подходе.

PMID: 29117698 [PubMed – в процессе]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Миллисекундная динамика БТК показывающая расширение пластичности кинома в пределах домена киназы
Anton Thynell 16.11.2017 писал(а):

Sci Rep. 2017 Nov 15;7(1):15604

Авторы: Sultan MM, Denny RA, Unwalla R, Lovering F, Pande VS

Краткий обзор:

Тирозинкиназа Брутона (БТК) — ключевой фермент в развитии B-клеток, ненадлежащее регулирование которого приводит к серьезным заболеваниям иммунодефицита. При проектировании избирательной БТК терапии было бы полезно усовершенствовать компьютерное структурное моделирование единого раствора киназы. Однако это остается сложной задачей ввиду огромных вычислительных затрат на проведение выборки в биологических масштабах. В этой работе мы объединяем имитации молекулярной динамики (MD) с марковской моделью состояний (МСМ), чтобы сообщить о термодинамике, кинетике и доступных состояниях домена киназы БТК. Наша конформационная среда связывает активное состояние с несколькими неактивными состояниями через структурно разнообразное промежуточное звено. В наших расчетах прогнозируется расширение пластичности кинома и указывается на наличие нескольких новых потенциально излечимых БТК состояний. Мы также считаем, что популяция этих состояний и кинетика их взаимных преобразований заменяются остатками протонирования аспартата, создаваемая силой молекулярной динамики и МСМ при прогнозировании последствий химических возмущений.
PMID: 29142210 [PubMed – в процессе]


Ссылка на nature.com

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Подход минимальных вариантов кластеризации создает надежные и простые в понимании укрупненные модели
Anton Thynell 18.12.2017 писал(а):
Подход минимальных вариантов кластериации создает надежные и простые в понимании укрупненные модели.

J Chem Theory Comput. 2017 Dec 18;:

Авторы: Husic BE, McKiernan KA, Wayment-Steele HK, Sultan MM, Pande VS

Краткий обзор:
Марковские модели состояний (ММС) представляют собой мощную основу для анализа наборов данных молекулярной динамики, таких как моделирование складывания белков, благодаря их прямолинейной конструкции и статистической строгости. Укрупненные ММС в интерпретируемых количествах макросостояний является важнейшим шагом на пути соединения теоретических результатов с экспериментальными наблюдениями. Здесь мы представляем подход минимальных вариантов кластеризации (ПМВК) для укрупненной ММС в модель макросостояния. Метод использует агломеративную кластеризацию с объективной функцией минимальной дисперсии Уорда, и сходство динамики микросостояний определяется с помощью расхождения Дженсена-Шеннона между соответствующими строками в матрице вероятности перехода ММС. Сначала мы показываем, что ПМВК дает интуитивно понятные результаты для простой трипептидной системы, и является надежным и долговременным статистическим артефактом. Затем ПМВК применяется к двум моделям складывания белка одного и того же белка в различных силовых полях, чтобы продемонстрировать, что различное количество макросостояний подходит для каждой модели, выявив неправильное состояние, присутствующее только в одном из моделирований. Наконец, показываем, что один и тот же метод может быть использован для анализа набора данных, содержащего много модулей MSM из моделирования в различных силовых полях, путем объединения их в группы и количественной оценки их динамического сходства в контексте выбора параметров силового поля. Подход минимальных вариантов кластериации с расхождением Дженсена-Шеннона обеспечивает мощный инструмент для группировки динамики по сходству как между моделями состояний, так и между динамическими моделями.

PMID: 29253336 [PubMed – как будет представлено издателем]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Марковские модели состояний: от искусства к науке
Anton Thynell 12.01.2018 писал(а):
Марковские модели состояний: от искусства к науке.
J Am Chem Soc. 2018 Jan 11;:

Авторы: Husic BE, Pande VS

Краткий обзор:
Марковские модели состояний (МСМ) являются мощной основой для анализа динамических систем, таких как моделирование молекулярной динамики (МД), которые получили широкое распространение за последние несколько десятилетий. Этот обзор предлагает полную картину области МСМ на сегодняшний день, представленный для широкой аудитории в качестве графика ключевых событий в этой области. Мы последовательно рассматриваем ранние исследования, которые мотивировали метод, канонические документы, которые установили использование МСМ для анализа МД, и последующие достижения в программном обеспечении и протоколах анализа. Вывод вариационного принципа для МСМ в 2013 году ознаменовал поворотный момент от экспериментального подхода к созданию МСМ к систематическому, объективному протоколу. В сочетании с передовыми методами выбора моделей и программным обеспечением с открытым исходным кодом, этот подход открыл широкий спектр анализа МСМ для таких приложений, как сворачивание и аллостерия белков, связывание лиганд и белок-белковые взаимодействия. В заключение, выделены текущие границы разработки методов, а также интересные приложения в области экспериментального проектирования и обнаружения лекарств.

PMID: 29323881 [PubMed – как будет представлено издателем]

Прогнозирование резистентности клинических мутаций Abl к целевым ингибиторам киназы с использованием алхимических расчетов свободной энергии
Commun Biol. 2018;1:
Авторы: Hauser K, Negron C, Albanese SK, Ray S, Steinbrecher T, Abel R, Chodera JD, Wang L
Anton Thynell 16.01.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Терапевтический эффект целенаправленных ингибиторов киназы может быть значительно уменьшен внутренними или приобретенными мутациями сопротивления, которые модулируют близость лекарства для киназы. При раке большинство пропущенных мутаций редки, что затрудняет прогнозирование их влияния на сродство к ингибитору. Это усложняет практику точной медицины, связывающую пациентов с клиническими испытаниями и развитием ингибиторов следующего поколения. Здесь мы рассмотрим потенциал для алхимических расчетов свободной энергии, чтобы предсказать, как киназные мутации модулируют сродство ингибитора к Abl, основной мишени при хронической миелогенной лейкемии (ХМЛ). Мы предполагаем, что эти расчеты могут достичь полезной точности в прогнозировании резистентности для набора из восьми одобренных FDA ингибиторов киназы через 144 клинически идентифицированных точечных мутаций, достигая среднеквадратичной ошибки в изменениях свободной энергии обмена 1.1x1.3x0.9 ккал / моль (доверительный интервал 95%) и правильно классифицировать мутации как устойчивые или восприимчивые с точностью 88x93x82%. Поскольку эти вычисления быстры на современных GPU, эта оценка устанавливает потенциал для поддержки физического моделирования совместной быстрой оценки и прогнозирования возможности мутаций пациента и эффективность лекарственного средства в клинических применениях.
PMID: 30159405 [PubMed]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


Последний раз редактировалось MegaCalcii 20.10.2018 8:49, всего редактировалось 1 раз.
Добавлена статья от 16.01


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Капитальная реконструкция Android клиента
Anton Thynell 02.02.2018 писал(а):
"В октябре 2017 года мы объявили о клиенте Folding@Home Android, с открытым исходным кодом, разработанным Sony. Мы хотим поблагодарить всех, кто внес свой вклад с помощью процессорного времени. С 16 февраля 2018 года больше нельзя будет использовать клиент Folding@Home Android от Sony."- Hakan Jonsson, Главный Инженер Sony Mobile Communications.

Мы хотим поблагодарить Sony Mobile за помощь в превращении Android-клиента из идеи в реальность.
Теперь мы работаем над капитальной реконструкцией серверной части, прежде чем перезапустить клиент Android. На данном этапе у нас нет даты для перезапуска.
Но мы будем держать вас в курсе.


ДВЭР ЯМР выявлены множественные конформеры белка "киназы с" с лигандом в среде мембраны

ACS Cent Sci. 2018 Jan 24;4(1):89-96
Авторы: Yang H, Staveness D, Ryckbosch SM, Axtman AD, Loy BA, Barnes AB, Pande VS, Schaefer J, Wender PA, Cegelski L

Anton Thynell 04.02.2018 писал(а):
Краткий обзор:

Бриостатин 1 (отныне бриостатин) находится в стадии клинических испытаний для лечения болезни Альцгеймера и для искоренения ВИЧ/СПИДа. Это также доклиническое руководство для иммунотерапии рака и других терапевтических показаний. Все же ничего не известно о структуре бриостатина, связанной с его целью белка киназы C (БКС) в мембранной микроокружающей среде. В результате, усилия по проектированию более эффективных, лучше переносимых, или более искусственно доступных лиганд были ограничены структурами, которые не включают БKC или мембранные эффекты, которые, как известно, влияют на закрепление лиганд-БКС. Эта проблема распространяется более широко на многие белки, связанные с мембраной в человеческом протеоме. Здесь мы используем твердотельный ЯМР с двойным вращательным эхо резонансом (ДВЭР) для определения конформаций модуляторов БКС, связанных с доменом БКСдельта-C1b в присутствии фосфолипидных везикул. Конформационным образом ограниченный модулятор диацетата форбола БКС (ДЦФ) используется в качестве начального испытательного исходного вещества. При непредвиденном разделении ДЦФ между не подвижным белковым состоянием и подвижным состоянием в сборке фосфолипидов, была обнаружена однократная конформация в связанном состоянии. В поразительном контрасте обнаружился аналог бриостатина (бриолог) существующий исключительно в связанном с белком состоянии, но принимает распределеные конформации, определяемые тремя независимыми измерениями расстояния. Обнаружение множественных конформеров бриолога с БКСдельта-C1b в функционально значимом фосфолипидном комплексе показывает присущую им динамическую природу клеточных систем, которые не захватываются одно-конформационными статическими структурами. Эти результаты показывают, что связность, выборочность и функционирование БКС-модуляторов, а также разработка новых модуляторов лучше всего решается с использованием динамической многоуровневой модели, которая потенциально применима к другим мембранно-связанным белкам.

PMID: 29392180 [PubMed]


Теоретические ограничения на длительность неявного временного масштаба в Марковских моделях состояния биомолекулярной динамики

J Chem Phys. 2018 Jan 28;148(4):044111
Авторы: Sinitskiy AV, Pande VS

Anton Thynell 04.02.2018 писал(а):
Краткий обзор:

Марковские модели состояния (МСМ) широко используются для анализа компьютерного моделирования различных биомолекулярных систем. Они могут захватывать конформационные переходы намного медленнее, чем средняя или максимальная длина единственной траектории молекулярной динамики (МД) из набора траекторий, используемых для построения МСМ. Эмпирическое правило, утверждающее, что самая медленная неявная шкала времени, захваченная МСМ, должна быть сопоставима по порядку величины с суммарной продолжительностью всех траекторий МД, используемых для сборки этих МСМ, было известно в этой области. Однако, формально это правило так и не было доказано. В этой работе мы представляем аналитические результаты для самого медленного временного масштаба в нескольких типах МСМ, поддерживающие приведенное выше правило. Мы заключаем, что самая медленная неявная временная шкала равна произведению совокупной выборки и четырех факторов, которые количественно оценивают: (1) Сколько статистики о конформационных переходах, соответствующих самой длинной неявной временной шкале, доступно, (2) Насколько хороша выборка целевого Марковского состояния, (3) выигрыш в статистике от использования скользящего окна для подсчета переходов между Марковскими состояниями, и (4) смещение оценки неявной временной шкалы, возникающее из конечной выборки конформационных переходов. Мы показываем, что во многих практически важных случаях все эти четыре фактора имеют порядок единицы, и анализируем возможные сценарии, которые могут привести к их значительному отклонению от единицы. В целом, мы впервые предоставляем аналитические результаты по самым медленным временным масштабам, полученным МСМ. Эти результаты могут служить руководством для дальнейшего практического применения МСМ в биомолекулярной динамике и обеспечить более высокую вычислительную эффективность моделирования.

PMID: 29390806 [PubMed – в процессе публикации]

Динамический механизм аллостерической активации Аврора киназы А путем фосфорилирования петли активации
Elife. 2018 Feb 21;7:
Авторы: Ruff EF, Muretta JM, Thompson AR, Lake EW, Cyphers S, Albanese SK, Hanson SM, Behr JM, Thomas DD, Chodera JD, Levinson NM
Anton Thynell 21.02.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Многие эукариотические протеинкиназы активируются фосфорилированием на определенном сохраненном остатке в контуре регуляторной активации, пост-трансляционная модификация, по-видимому, стабилизирует активное состояние DFG-In каталитического домена. Здесь мы используем батарею спектроскопических методов, которые отслеживают различные каталитические элементы киназного домена, чтобы показать, что 100-кратная активация митотиковой киназы Аврора А (АврА) путем фосфорилирования происходит без изменения популяции от DFG-Out до DFG-In состояний и что цикл активации активированной киназы остается высокодинамичным. Вместо моделирования молекулярной динамики и электронного парамагнитного резонанса эксперименты показывают, что фосфорилирование запускает переключатель внутри субпопуляции DFG-In из автоингибированного субстрата DFG-In в активный субстрат DFG-In, что приводит к каталитической активации. Этот механизм вызывает новые вопросы о функциональной роли состояния DFG-Out в протеинкиназах.
PMID: 29465396 [PubMed – в процессе]

Передающие нейронные сети для расширенной выборки динамики белка

J Chem Theory Comput. 2018 Mar 12;:
Авторы: Sultan MM, Wayment-Steele HK, Pande VS

Anton Thynell 12.03.2018 писал(а):
Краткий обзор:

Вариационные структурные авто-шифровщики добились успеха в снижении сложной нелинейной динамики молекулярного моделирования для одного нелинейного вложения. В этой работе мы иллюстрируем, как это нелинейное скрытое вложение может использоваться в качестве коллективной переменной для расширенной выборки и представляет собой простую модификацию, которая позволяет быстро выполнять выборку в нескольких связанных системах. Сначала мы демонстрируем, что наш метод способен описывать эффекты изменения силового поля в покрытом дипептиде аланина после изучения модели с использованием AMBER99. Мы также предоставляем простое расширение для шифровщиков вариационной динамики, которое позволяет модели более эффективно обучаться на более крупных системах путем кодирования выходов линейного преобразования с использованием независимого компонентного анализа на основе временной структуры (tICA). Используя этот метод, мы покажем, как такая модель, обученная для одного белка, домена WW, может быть эффективно передана для выполнения расширенной выборки на связанном мутантном белке, мутации GTT. Этот метод показывает перспективность своей способности быстро пробовать связанные системы с использованием одной переносимой коллективной переменной, что позволяет нам исследовать эффекты вариации во все более крупных системах, представляющих биофизический интерес.

PMID: 29529369 [PubMed – как будет представлено издателем]

Количественное предсказание самосборки дает точечные нанолекарства
Nat Mater. 2018 Apr;17(4):361-368
Авторы: Shamay Y, Shah J, Is?k M, Mizrachi A, Leibold J, Tschaharganeh DF, Roxbury D, Budhathoki-Uprety J, Nawaly K, Sugarman JL, Baut E, Neiman MR, Dacek M, Ganesh KS, Johnson DC, Sridharan R, Chu KL, Rajasekhar VK, Lowe SW, Chodera JD, Heller DA
Anton Thynell 17.04.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Разработка точечных лекарственных средств из наночастиц часто требует сложных синтетических схем, включающих как супрамолекулярную самосборку, так и химическую модификацию. Эти процессы, как правило, трудно предсказать, выполнить и контролировать. Мы описываем здесь целевую систему доставки лекарств, которая точно и количественно предсказана для самосборки в наночастицы на основе молекулярных структур молекул-предшественников, которые сами являются лекарствами. Препараты собираются с помощью сульфатированных индоцианинов в частицы со сверхвысокой загрузкой лекарств до 90%. Мы разработали модели количественного предсказания сборки структурных наночастиц (QSNAP) для определения и утверждения электротопологических молекулярных дескрипторов как высоко прогнозируемые индикаторы наносборок и нано-размеров. Полученные наночастицы избирательно выбирают ингибиторы киназы для кавеолин-1-экспрессий рака толстой кишки человека и аутохтонного рака печени, чтобы дать поразительные терапевтические эффекты, избегая pERK ингибирования в здоровой коже. Это открытие позволяет рассчитать дизайн нанолекарств на основе количественных моделей отбора точной дозы.
PMID: 29403054 [PubMed – в процессе]

Использование ИИ для исследования лекарств в двух историях

Anton Thynell 20.04.2018 писал(а):
Сегодня мы рады поделиться двумя статьями, в которых рассказывается о различных историях об обнаружении лекарств с помощью ИИ:

1. “Пространственные Скручивания Графа для Изобретения лекарства” описывают новую глубокую архитектуру нейронной сети для моделирования взаимодействий рецептора препарата. Мы утверждаем, что будущее прогнозирования взаимодействий между препаратом и его предполагаемой целью требует нечто большее для молекул, чем простое применение глубоких алгоритмов изучения из других областей, таких как зрение и речь https://arxiv.org/abs/1803.04465

2. «Механизм машинного обучения с использованием молекулярной динамики для открытия новых мю-опиоидных хемотипов» описывает алгоритм, который стимулирует движение белков, чтобы пополнить поиск активных молекул. Затем мы применили метод поиска нового химического каркаса, который мы экспериментально проверили, является ли он агонистом для мю-опиоидного рецептора. https://arxiv.org/abs/1803.04479

Примечание Calcii. Статья большая, поэтому приведу лишь заключительные замечания:

Первое использование термина "рациональное открытие лекарств", согласно записям Google Scholar, может быть от Richard D. Cramer'а, известного вычислительного химика, наиболее известного за его работу с Tripos, Inc. Программа определения перспективной макромолекулярной цели, имеющая атомарное разрешение связывающего кармана этой цели и, наконец, разработка молекул для связывания и модуляции этой цели для терапевтического эффекта и сейчас так же убедительна и вдохновляюща в 2018 году, как и в 1982 году. Если какой-либо вывод можно сделать из этих последних четырех десятилетий огромных усилий в "рациональном открытии лекарств", то это то, что вряд ли это будет панацея, которая будет общей техникой для создания новых лекарств.

В свете этой неимоверной сложности необходимо предостеречь от продолжающегося разрыва между учеными-экспериментаторами и учеными-вычислителями в общей борьбе с болезнями. Глубокое обучение может достигать сильной шумихи, но оно не имело бы никакой пользы в компьютерном открытии лекарств, если бы не неустанные усилия разработчиков силового поля и кристаллографов в повышении нашего понимания взаимодействий целевых-лекарств. Мы в лаборатории Pande считаем, что в ближайшие четыре десятилетия именно те, кто проявит храбрость или достаточную смелость перейдя дорогу и разработают методы на стыке между полями, они и позволят добиться наибольшего прогресса в реализации видения компьютерного открытия лекарств.


Nvidia завершает поддержку 32-битных версий

Anton Thynell 20.04.2018 писал(а):
Nvidia перестала поддерживать 32-битные платформы.
Вы можете прочитать больше здесь.
Если вы используете 32-разрядную версию Windows 7, Windows 8, Windows 10 или Linux, и вы используете графические карты Nvidia, это хороший повод побаловать себя обновлением системы.

Связывающие режимы лигандов с использованием расширенного отбора проб (BLUES): быстрое декорреляция режимов связывания лигандов с помощью неравновесного кандидата Монте Карло
J Phys Chem B. 2018 May 31;122(21):5579-5598
Авторы: Gill SC, Lim NM, Grinaway PB, Rustenburg AS, Fass J, Ross GA, Chodera JD, Mobley DL
Anton Thynell 31.05.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Точное прогнозирование сродства связывания белков-лиганд является главной целью в химии вычислений, но даже прогнозирование режимов связывания лиганд в белках создает серьезные проблемы. Здесь мы сосредоточимся на решении проблемы предсказания режима привязки для твердых фрагментов. То есть мы фокусируемся на вычислении доминантного размещения, конформации и ориентации относительно твердых, фрагментированных лиганд в рецепторе и популяций многократных режимов связывания, которые могут быть релевантными. Эта проблема важна сама по себе, но еще более своевременна, учитывая недавний успех алхимических расчетов свободной энергии. Алхимические расчеты все чаще используются для предсказания свободных энергий лигандов с рецепторами. Однако точность этих вычислений зависит от правильной выборки соответствующих режимов связывания лиганда. К сожалению, режимы связывания лигандов часто могут быть неопределенными, трудно предсказать и/или замедлить взаимопревращения в масштабе времени моделирования, поэтому для правильной выборки с использованием современных методов может потребоваться чрезмерно длительное моделирование. Нам нужны новые методы, которые значительно улучшат выборку режимов связывания лигандов. Здесь мы разрабатываем и применяем неравновесный метод Монте Карло (НММК) для улучшения выборки режимов связывания лигандов. Технически лиганд вращается, а затем ему разрешается расслабляться в своем новом положении, посредством алхимического возмущения, прежде чем он примет или отклонит вращение и расслабление посредством неравновесного движения Монте Карло. При применении к системе связывания модели с лизоцимом T4 этот метод НММК показывает более чем на 2 порядка улучшенную эффективность выборки режима привязки по сравнению с симуляцией молекулярной динамики путем перебора. Это первый шаг к применению этой методологии к фармацевтически значимому связыванию фрагментов и, в конечном счете, к лекарственно-подобным молекулам. Мы делаем этот подход доступным через наши новые Связывающие режимы лигандов с использованием расширенного отбора проб (BLUES) пакет, который имеется в свободном доступе на GitHub.
PMID: 29486559 [PubMed – в процессе]

Биомолекулярное моделирование в условиях реалистичных макроскопических солей
J Phys Chem B. 2018 May 31;122(21):5466-5486
Авторы: Ross GA, Rustenburg AS, Grinaway PB, Fass J, Chodera JD
Anton Thynell 31.05.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Биомолекулярное моделирование обычно проводят в водной среде, где количество ионов остается фиксированным на время моделирования, как правило, с минимально нейтрализующей ионной средой или рядом солевых пар, предназначенных для соответствия концентрации макроскопических солей. Напротив, настоящие биомолекулы испытывают локальные ионные среды, где концентрация соли динамична и может отличаться от массы. Степень изменчивости концентрации соли и среднее отклонение от макроскопической концентрации пока неизвестны. Здесь мы описываем теорию и реализацию осмостата Монте Карло, который может быть добавлен к явной молекулярной динамике растворителя или симуляциям Монте Карло с образцом из семигранного канонического множества, в котором число солевых пар динамически колеблется во время моделирования. Осмостат воспроизводит правильную статистику равновесия для объема моделирования, который может обменивать ионы с большим резервуаром при определенной макроскопической концентрации соли. Для достижения приемлемой скорости метод использует движение неравновесного кандидата Монте Карло (НКМК), в котором моновалентные ионы и молекулы воды алхимически трансмутируются с использованием коротких неравновесных траекторий, с модифицированным критерием Метрополиса-Гастингса, обеспечивающим правильную статистику равновесия множества (дельта Мю, N, p, T) для достижения повышения скорости в 1046 раз. Мы демонстрируем как типичные белки (DHFR и тирозинкиназа Src) и системы нуклеиновой кислоты (Drew-Dickerson B-DNA dodecamer) демонстрируют распределение концентрации соли, которые значительно отличаются от симуляций с фиксированной массой соли и показывают колебания, которые находятся на одном среднем уровне величины.
PMID: 29649876 [PubMed – в процессе]


Открытая библиотека доменных конструкций человеческих киназ для автоматизированной экспрессии бактерий
Biochemistry. 2018 Aug 07;57(31):4675-4689
Авторы: Albanese SK, Parton DL, Is?k M, Rodriguez-Laureano L, Hanson SM, Behr JM, Gradia S, Jeans C, Levinson NM, Seeliger MA, Chodera JD
Anton Thynell 07.08.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Киназы играют критическую роль в клеточной передаче сигналов и нерегулируются в ряде заболеваний, таких как рак, диабет и нейродегенерация. Терапия, нацеленная на киназы, в настоящее время составляет примерно 50% усилий по поиску лекарств от рака. Способность исследовать биохимию и биофизику киназы человека в лаборатории имеет важное значение для разработки выборочных ингибиторов и изучения устойчивости к лекарствам. Бактериальные системы экспрессии превосходят клетки насекомых или млекопитающих с точки зрения простоты и экономической эффективности, но исторически боролись с экспрессией киназы человека. После открытия, что коэкспрессия фосфатазы приводит к высоким выходам доменов Src и Abl киназы в бактериях, мы создали библиотеку из 52 His-меток доменов человеческой киназы, которые экспрессируют более 2 мкг / мл культуры в автоматизированной бактериальной экспрессионной системе, использующей коэкспрессию фосфатазы (YopH для Tyr-киназ и лямбда для Ser/Thr-киназ). Здесь мы сообщаем о структурном подходе к биоинформатике для определения конструкций киназных доменов, ранее экспрессированных в бактериях, и, вероятно, хорошо отражены в нашем протоколе экспериментов, демонстрирующие нашу стратегию выбора конструкции, выбирая конструкции с хорошими результатами экспрессии при проверке 84 потенциальных границ киназной области для Abl ,и дает высокую производительность просеивания 96 конструкций человеческой киназы. Используя анализ термостабильности на основе флуоресценции и флуоресцентный АТФ-конкурентный ингибитор, мы показываем, что высоко-экспрессирующие киназы сворачиваются и имеют хорошо сформированные места связывания АТФ. Мы также демонстрируем, что эти конструкции могут давать характеристику клинических мутаций, экспрессируя группу мутаций 48 Src и 46 Abl. Библиотека конструкций киназы дикого типа доступна публично через Addgene.
PMID: 30004690 [PubMed – в процессе]

Новый со-директор Folding@home: профессор Greg Bowman

Vijay Pande 28.08.2018 писал(а):
С большой гордостью я представляю профессора Грегори Боумана, который присоединился ко мне в качестве со-директора Folding@home. Я знаю Грега более десяти лет, так как он был членом лаборатории Pande в Стэнфорде как аспирант и докторант. В Стэнфорде моделирования Folding@home Грега оказали большое влияние на наше понимание сворачивания белка. Кроме того, Грег сыграл ключевую роль в разработке методов марковской модели состояния, Грег стал одним из основателей программного пакета MSMBuilder, который в настоящее время используется во многих лабораториях по всему миру. После работы в Стэнфорде Грег занимал престижную должность стипендиата Миллера в Калифорнийском университете в Беркли, где он сочетал достижения теории и экспериментов в многочисленных биофизических приложениях. Затем он перешел в свою собственную лабораторию в качестве профессора Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Грег имеет длинную, активную историю с Folding@home и будет идеальным выбором для помощи в Folding@home в свой третий десяток лет и дальше.


От нового со-директора Folding@home: профессора Greg Bowman

Greg Bowman 29.08.2018 писал(а):
Я хочу поблагодарить профессора Панде за его руководство и щедрую поддержку его учеников за последние 20 лет. В течение этого времени Folding @ home служил уникальным научным ресурсом, используя беспрецедентные вычислительные возможности для решения некоторых из самых сложных задач науки. Поскольку профессор Панде основал Folding @ home, ряд выпускников его лаборатории продолжали участвовать в проекте из широкого круга университетов и научно-исследовательских институтов, включая Мемориальный Слоун Кеттерингский Раковый Центр, Вашингтонский Университет в Сент-Луисе, Университет Темпл и Гонконгский университет науки и техники. В дополнение к текущим фундаментальным исследованиям процессов, таких как свертывание белка, Folding @ home теперь дает представление о широком спектре заболеваний, включая болезни Альцгеймера, рак, устойчивые к антибиотикам инфекции и Ebola.

Расширение возможностей Folding @ home означает, что многое делается, и я очень хочу присоединиться к профессору Панде, в качестве со-директора, чтобы помочь управлять проектом и гарантировать, что участие в Folding@home является отличным опытом для всех наших добровольцев. Я и мои коллеги очень благодарны всем за участие в этом проекте, и я с нетерпением жду возможности работать с вами над важными научными открытиями.

Байесовский анализ изотермической титровальной калориметрии для термодинамики связывания
PLoS One. 2018;13(9):e0203224

Авторы: Nguyen TH, Rustenburg AS, Krimmer SG, Zhang H, Clark JD, Novick PA, Branson K, Pande VS, Chodera JD, Minh DDL
Anton Thynell 13.09.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Изотермическая калориметрия титрования (ИКТ) является единственным методом, позволяющим определить как энтальпию, так и энтропию нековалентной ассоциации в одном эксперименте. Однако стандартный метод анализа данных, основанный на нелинейной регрессии, дает нереалистично небольшие оценки неопределенности из-за его пренебрежения доминирующими источниками ошибок. Вот, мы представляем байесовскую структуру для отбора проб из следующего распределения всех термодинамических параметров и других интересующих количеств из одного или нескольких экспериментов ИТК, позволяя количественно оценивать неопределенности и корреляции. Для серии измерений ИТК на системах металл:хелатор и белок:лиганда, байесовский подход дает неопределенности, которые представляют собой изменения от эксперимента к эксперименту для более точных результатов, чем стандартный анализ данных. В некоторых наборах данных средняя энтальпия связывания сдвигается на 1,5 ккал / моль. Внедрение Python'а для анализа данных, сгенерированных инструментами MicroCal (и адаптируемых к другим калориметрам), в свободном доступе онлайн.
PMID: 30212471 [PubMed – в процессе публикации]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


Последний раз редактировалось MegaCalcii 20.10.2018 8:47, всего редактировалось 6 раз(а).
Добавлены статьи от 21.02, 17.04, 31.05, 07.08, 13.09


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Моделирование регуляторного домена ACT человеческой фенилаланингидроксилазы представляет собой механизм связывания фенилаланина
J Biol Chem. 2018 Oct 04;:
Авторы: Ge Y, Borne E, Stewart S, Hansen MR, Arturo EC, Jaffe EK, Voelz VA
Anton Thynell 04.10.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Фенилаланингидроксилаза (ФГ) регулирует уровни фенилаланина (ФЕ) у млекопитающих, чтобы предотвратить нейротоксичность в результате высоких концентраций ФЕ, наблюдаемых при генетических нарушениях, приводящих к гиперфенилаланинемии и фенилкетонурии. ФГ оценивает повышенные концентрации ФЕ с помощью переходного аллостерического ФЕ связанного с белок-белок интерфейсом между ACT доменами разных субъединиц в тетрамере ФГ.
Этот интерфейс присутствует в активированном тетрамере ФГ (А-ФГ) и отсутствует в тестераторе ФГ в состоянии покоя (СП-ФГ). Чтобы исследовать этот аллостерический чувствительный механизм, мы использовали набор моделирования молекулярной динамики GROMACS на вычислительной платформе Folding @ home для выполнения обширных молекулярных симуляций и анализа модели состояния Маркова (МСМ) связанной ФЕ с димерами ACT домена. Эти симуляции сильно повлияли на механизм конформационного отбора для ассоциации ФЕ с димерами ACT домена и выявили движения белков, которые действуют как механизм пропускания связки ФЕ. МСМ также освещают высокомобильную петлю шпильки, согласующуюся с экспериментальными выводами, что вариант ФГ L72W не сдвигает структурное равновесие ФГ в активированное состояние. Наконец, представленное моделирование мономеров ACT домена, в которых наблюдаются спонтанные переходы между состояниями покоя и активированными конформациями, также согласуются с механизмом конформационного отбора. Эти механистические детали дают подробное представление о правиле активации ФГ и дают проверяемые гипотезы для разработки новых аллостерических эффекторов для коррекции структурных и функциональных дефектов в ФГ.
PMID: 30287685 [PubMed – как будет представлено издателем]


Моделирование спонтанной активации G-белка показывает новый промежуточный разрыв GDP.

Elife. 2018 Oct 05;7:

Авторы: Sun X, Singh S, Blumer K, Bowman GR
Anton Thynell 05.10.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Активация гетеротримерных G-белков является ключевым этапом во многих сигнальных каскадах. Однако полный механизм этого процесса, который требует аллостерической связи между связываемыми площадками, составляющими ~ 30 Ангстрем, остается неуловимым. Мы строим атомарно-детальную модель активации G-белка, объединяя три мощных вычислительных метода: метадинамику, модели марковских состояний (МСМ) и анализ CARDS(Соотношение всех диэдральных состояний ротамера) коррелированных движений. Мы раскрываем механизм, который согласуется с широким спектром структурных и биохимических данных. Удивительно, что этап ограничения уровня для выпуска гуанозиндифосфата(ГЗФ) коррелирует с наклоном, а не с переводом связанного семиспирального рецептора спирали 5. Бета-нити 1-3 и спираль 1 появляются в виде хабов в аллостерической сети, которые связывают конформационные изменения в месте привязки семиспирального рецептора с разупорядоченным дистальным нуклеотидсвязанным местом и последующим выделением гуанозиндифосфата(ГЗФ). Наш подход и идеи дают основания для понимания мутаций G-белка, связанных с болезнями, освещающих медленные события в аллостерических сетях и изучения разрывающих процессов с медленными темпами.

PMID: 30289386 [PubMed – как будет представлено издателем]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Экранирующие типы атома в силовых полях с использованием прямого химического восприятия.
J Chem Theory Comput. 2018 Oct 30;:
Авторы: Mobley DL, Bannan CC, Rizzi A, Bayly CI, Chodera JD, Lim VT, Lim NM, Beauchamp KA, Slochower DR, Shirts MR, Gilson MK, Eastman PK
Anton Thynell 30.10.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Традиционные подходы к заданию силового поля молекулярной механики кодируют всю информацию, необходимую для присвоения параметров силового поля данной молекуле в дискретный набор типов атомов. Это эквивалентно представлению, состоящему из молекулярного графа, включающего набор вершин, которые представляют собой атомы, помеченные типом атома, и немаркированные кромки, представляющие собой химические связи. Затем задаются параметры растяжения, углового сгиба и двугранных, которые налагаются на пары, триплеты и квартеты типов атомов в таблицах параметров для назначения валентных членов и использования самих типов атомов для назначения несвязанных параметров. Такой подход, который мы называем косвенным химическим восприятием, поскольку он работает на промежуточном графике атомных узлов, создает ряд технических проблем. Например, типы атома должны быть достаточно сложными для кодирования всей необходимой информации о молекулярной среде, что затрудняет расширение полей силы, закодированных таким образом. Типизация атома также приводит к увеличению избыточных параметров, применяемых к химически эквивалентным классам валентных членов, без необходимости увеличивая сложность силового поля. Здесь, мы описываем новый подход к присвоению параметров силового поля через прямое химическое восприятие. Вместо того чтобы работать через посредника атом-типизированного графа, прямое химическое восприятие работает непосредственно на немодифицированном химическом графе молекулы для присвоения параметров. В частности, параметры присваиваются каждому типу силового поля (например, растяжение связи, угол изгиба, кручение и Леннард-Джонс) на основе стандартных запросов химической подструктуры, реализованных с помощью стандартного языка химического восприятия SMARTS, с использованием расширенных SMIRKS, которые позволяют маркировать конкретные атомы в химической структуре. Мы используем это для реализации нового формата силового поля, называемого форматом собственного открытого силового поля (SMIRNOFF). Мы демонстрируем силу и общность этого подхода, используя примеры специфических молекул, которые создают проблемы для косвенного химического восприятия и строят и подтверждают минималистское, но очень общее силовое поле, SMIRNOFF99Frosst. Мы обнаруживаем, что файл определения параметра длиной ~ 300 строк обеспечивает всеобщее покрытие 5-миллионного молекулярного лекарственного теста, кроме <0,02%.
Несмотря на свою простоту, точность SMIRNOFF99Frosst для малой гидратации молекулы свободных энергий и выбранных свойств чистых органических жидкостей аналогична точности Smirnoff99frosst для Общего Силового Поля Янтаря, спецификация которого требует тысячи параметров. Это силовое поле является отправной точкой для дальнейшей оптимизации и перенастройки работы.

PMID: 30351006 [PubMed – как будет представлено издателем]


Количественная ошибка выборки конфигурации в моделировании Ланжевена сложных молекулярных систем.
Entropy (Basel). 2018 May;20(5):
Авторы: Fass J, Sivak DA, Crooks GE, Beauchamp KA, Leimkuhler B, Chodera JD
Anton Thynell 05.11.2018 писал(а):
Краткий обзор:
В то время как интеграторы Ланжевена пользуются популярностью в исследовании равновесных свойств сложных систем, трудно оценить ошибку дискретизации, вызванную временным шагом: в которой плотность вероятности дискретизированного фазового пространства или конфигурационного пространства отклоняется от желаемой целевой плотности из-за использования конечного интегрированного временного шага. Sivak и другие, ввели удобный подход к аппроксимации естественной меры погрешности между выборочной плотностью и целевой равновесной плотностью, дивергенцией Кульбака-Лейблера (KL) в фазовом пространстве, но специально не рассматривался вопрос о свойствах конфигурации-пространства, которые гораздо чаще представляют интерес для молекулярного моделирования. Здесь мы вводим вариант этой почти равновесной оценки, способной измерять ошибку в предельной плотности конфигурации-пространства, проверяя ее со сложной, но точной вложенной оценкой Монте-Карло, чтобы показать, что она воспроизводит расхождение KL с высокой точностью. Чтобы проиллюстрировать его полезность, мы используем эту новую почти равновесную оценку для оценки утверждения о том, что недавно предложенный интегратор Ланжевена вводит чрезвычайно малые ошибки плотности конфигурации-пространства до предела стабильности без каких-либо дополнительных вычислительных затрат. Наконец, мы покажем, как этот подход к количественной оценке смещения выборки может быть применен к широкому кругу стохастических интеграторов, следуя простой процедуре вычисления соответствующей теневой работы, и опишем, как он может быть расширен для количественной оценки ошибки в произвольных крайних или условных распределениях долей.
PMID: 30393452 [PubMed]


Измерения pKa для соревнования SAMPL6 прогнозирования из набора киназоподобных ингибиторов.
J Comput Aided Mol Des. 2018 Nov 07;:
Авторы: Isik M, Levorse D, Rustenburg AS, Ndukwe IE, Wang H, Wang X, Reibarkh M, Martin GE, Makarov AA, Mobley DL, Rhodes T, Chodera JD
Anton Thynell 08.11.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Определение чистых зарядовых и протонирующих состояний, заполненных небольшой молекулой в интересующей среде, или цене изменения этих состояний при переносе в другую среду является предпосылкой для прогнозирования ее физико-химических и фармацевтических свойств. Среда может быть водной, органическим растворителем, связывающей участок белка или двойным слоем липида. Предсказание состояния протонирования небольшой молекулы имеет важное значение для прогнозирования ее взаимодействия с биологическими макромолекулами с использованием вычислительных моделей. Неправильное моделирование доминантного состояния протонирования, сдвиги в доминирующем состоянии протонирования или совокупность значительных смесей состояний протонирования могут приводить к большим ошибкам моделирования, которые ухудшают точность физического моделирования. Низкая точность препятствует использованию подходов физического моделирования для молекулярного дизайна. Для малых молекул константа диссоциации кислоты (pKa) является первичной величиной, необходимой для определения ионных состояний, заполненных молекулой в водном растворе при заданном значении рН. В рамках соревнования SAMPL6 сообщество организовало слепой компонент прогнозирования pKa для оценки точности, с которой современные методы прогнозирования pKa могут прогнозировать это количество, с конечной целью оценки ожидаемого воздействия на ошибки моделирования, которые это могло бы вызвать. Хотя в настоящее время существует множество подходов для прогнозирования значений pKa, прогнозирование pKas лекарственно-подобных молекул может быть затруднено из-за сложности свойств, таких как множественные титрируемые участки, гетероциклы и таутомеризация. Для этой задачи мы сосредоточились на наборе из 24 малых молекул, выбранных как напоминающие селективные ингибиторы киназы - важный класс терапевтических средств, изобилующих титратируемыми фрагментами. Для этого соревнования мы сосредоточились на наборе из 24 малых молекул, выбранных как напоминающие селективные ингибиторы киназы - важный класс терапевтических средств, изобилующих титратируемыми фрагментами. Используя инструмент Sirius T3, который выполняет автоматические титрования на основе кислоты, мы использовали измерения pKa на основе УФ-излучения для построения высококачественного экспериментального эталонного набора данных макроскопических pKas для оценки вычислительных методик прогнозирования pKa, которые использовались в соревновании SAMPL6 pKa. Для нескольких соединений, в которых микроскопические состояния протонирования, связанные с макроскопическими pKas, были неоднозначными, мы выполнили последующие эксперименты ЯМР, чтобы устранить неоднозначность микросостояний, участвующих в переходе. Этот набор данных представляет собой полезный эталонный тест для оценки методик прогнозирования pKa для подобных киназ соединений.
PMID: 30406372 [PubMed – как будет представлено издателем]


Обзор соревнования SAMPL6 по прогнозированию сходства привязки хозяин-гость.
J Comput Aided Mol Des. 2018 Nov 10;:
Авторы: Rizzi A, Murkli S, McNeill JN, Yao W, Sullivan M, Gilson MK, Chiu MW, Isaacs L, Gibb BC, Mobley DL, Chodera JD
Anton Thynell 11.11.2018 писал(а):
Краткий обзор:
Точное предсказание обязательного сродства маленьких органических молекул с биологическими макромолекулами может значительно ускорить изобретение лекарства, сократив количество комплексов, которые должны быть синтезированы, для реализации желаемых целей эффективности и избирательности. К сожалению, процесс оценки точности современных вычислительных подходов к прогнозированию сродства в сравнении с привязкой данных к биологическим макромолекулам нарушается рядом проблем, таких как медленная конформационная динамика, множественные титруемые группы и отсутствие высококачественных слепых наборов данных. В течение последних нескольких слепых соревновательных упражнений SAMPL системы хозяин-гость стали практичным и эффективным способом обойти эти проблемы при оценке прогностической эффективности инструментов количественного моделирования текущего поколения, в то же время предоставляя системы, способные обладать тесными связывающими сродствами. Здесь мы представляем обзор соревнования прогнозирования сродства связывания хозяин-гость SAMPL6, в котором участвовали три супрамолекулярных хозяина: окта-кислота (ОА), тесно связанные тетра-Эндо-метил-окта-кислота (TEMOA) и кукурбит[8]урил (CB8), а также 21 небольшая органическая гостевая молекула. В общей сложности 119 заявок были получены от десяти участвующих групп, использующих различные методы, которые связаны с электронными структурами и расчетами подвижного типа в неявном растворителе с алхимическими и потенциальными стратегиями средней силы с использованием эмпирических силовых полей с явными моделями растворителей. В то время как эмпирические модели имели тенденцию получать лучшую производительность по сравнению с методами первого принципа, невозможно было определить один подход, который обеспечивал бы превосходные результаты во всех гостевых системах и статистических показателях. Более того, точность методологий в целом показала существенную зависимость от рассматриваемой системы, подчеркивая необходимость разнообразия хостов в слепых оценках. В нескольких записях использовались предыдущие экспериментальные измерения аналогичных гостевых систем с целью улучшения их предсказаний на основе физических данных с помощью некоторого рутинного машинного обучения; в то время как эта стратегия преуспела в снижении систематических ошибок, она не соответствовала улучшению статистической корреляции. Сравнение с предыдущими раундами проблемы свободной энергии связывания с хозяином-гостем подчеркивает общее улучшение корреляции, полученное с помощью предсказаний сродства к системам ОА и ТЕМОА, но удивительное отсутствие улучшения относительно среднеквадратической ошибки в течение последних нескольких раундов испытаний. Данные показывают, что для дальнейшего повышения точности прогноза может потребоваться дальнейшее уточнение параметров силового поля, а также улучшение обработки химических эффектов (например, условий буферной соли, состояний протонирования).
PMID: 30415285 [PubMed – как будет представлено издателем]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Решение проблемы проектирования РНК с усиленным обучением.
PLoS Comput Biol. 2018 06;14(6):e1006176
Авторы: Eastman P, Shi J, Ramsundar B, Pande VS
Anton Thynell 27.11.2018 писал(а):
Ссылка на полную статью в Общественной Научной Библиотеке
Ссылка на полную статью на PubMed Central
Краткий обзор:

Мы используем усиленное обучение, чтобы обучить агента вычислительной РНК: учитывая целевую вторичную структуру, спроектировав последовательность, которая сворачивается в эту структуру "в силико"(то есть компьютерным моделированием). Наш агент использует новую сверточную архитектуру графов, позволяющую применять одну модель к произвольным целевым структурам любой длины. После обучения на случайно сгенерированных объектах мы тестируем его по эталону Eterna100 и находим, что он превосходит все предыдущие алгоритмы. Анализ этих решений показывает, что были успешно освоены некоторые передовые стратегии, определенные игроками игры Eterna, что позволяет решать некоторые очень сложные структуры. С другой стороны, этот провал в изучении других стратегии, возможно, был потому, что они не требовались для целей тренировочной выборки. Это свидетельствует о возможности того, что будущие усовершенствования протокола обучения могут привести к дальнейшему повышению производительности.

PMID: 29927936 [PubMed – проиндексировано для MEDLINE]


Атомистическое структурное улучшение ансамбля показывает неестественную стабилизацию структуры суб-миллисекундного промежуточного свертывания CheY.
Sci Rep. 2017 03 08;7:44116
Авторы: Shi J, Nobrega RP, Schwantes C, Kathuria SV, Bilsel O, Matthews CR, Lane TJ, Pande VS
Anton Thynell 27.11.2018 писал(а):
Ссылка на полную статью в группе публикаций Nature
Ссылка на полную статью на PubMed Central
Краткий обзор:

Динамика шарообразных белков может быть описана в терминах переходов между свернутым естественным состоянием и менее населенными промежуточными соединениями или возбужденными состояниями, которые могут играть критическую роль как в свертывании, так и в функции белка. Возбужденные состояния по определению являются переходными видами и поэтому их трудно охарактеризовать с использованием существующих экспериментальных методов. Здесь мы сообщаем атомистическую модель ансамбля возбужденного состояния устойчивого мутанта CheY, белка флаводоксина, свертывание которого широко изучено. Мы использовали гибридное моделирование и экспериментальный подход, в котором совокупность 42 миллисекундной молекулярной динамики всех атомов использовалась в качестве информативного ранее для структуры ансамбля возбужденных состояний. Это ранее было уточнено по данным малоуглового рентгеновского рассеяния (SAXS) с использованием установленного метода (EROS). Самой яркой особенностью результирующего ансамбля возбужденных состояний был неструктурированный N-конец, стабилизированный неродными контактами в конформации, топологически более простой, чем естественное состояние. Используя эти результаты, мы затем прогнозируем эксперименты с одиночной молекулой FRET в качестве средства проверки модели. Это исследование демонстрирует парадигму объединения моделирования и эксперимента в статистической модели для изучения структуры белковых возбужденных состояний и рационального проектирования подтверждающих экспериментов.

PMID: 28272524 [PubMed – проиндексировано для MEDLINE]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Усовершенствованные методы доступа к изменению формы белка представляют новые терапевтические возможности.
Trends Biochem Sci. 2018 Dec 13;:
Авторы: Knoverek CR, Amarasinghe GK, Bowman GR
Anton Thynell 17.12.2018 писал(а):
Краткий обзор:

Белок - это динамический преобразователь формы, функция которого определяется набором структур, которые он принимает. К сожалению, атомарно детализированные структуры доступны только для нескольких конформаций данного белка, и эти структуры имеют ограниченную объяснительную и прогностическую силу. Здесь мы предлагаем краткий исторический обзор динамики белка и представляем последние достижения в вычислительных и экспериментальных методах, которые обеспечивают беспрецедентный доступ к изменению формы белка. Далее мы сосредоточимся на том, как эти инструменты раскрывают механизм аллостерической коммуникации и такие функции, как криптические карманы; оба из которых представляют новые терапевтические возможности. Основной темой является важность рассмотрения относительных вероятностей различных структур и контроля, который можно осуществлять над функцией белка, корректируя этот баланс.

PMID: 30555007 [PubMed – как будет представлено издателем] Ссылка на полную статью

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Что делает киназу разнородной для ингибиторов?
Cell Chem Biol. 2018 Dec 11;:

Авторы: Hanson SM, Georghiou G, Thakur MK, Miller WT, Rest JS, Chodera JD, Seeliger MA
Anton Thynell 07.01.2019 писал(а):
Краткий обзор:

Ингибиторы АТФ-конкурентной киназы часто связывают несколько киназ из-за высокой сохранности АТФ-связывающего кармана. Посредством кластерного анализа большого набора данных кинома мы обнаружили кластер из восьми разнородных киназ, которые в среднем связывают более чем в пять раз больше ингибиторов киназы, чем другие 398 киназ в наборе данных. Чтобы понять структурную основу связывания разнородных ингибиторов, мы определили сокристаллическую структуру рецепторной тирозинкиназы DDR1 с ингибиторами типа I дазатинибом и VX-680. Неожиданно мы обнаружили, что DDR1 связывает эти ингибиторы типа I в неактивной конформации, обычно зарезервированной для ингибиторов типа II. Наши вычислительные и биохимические исследования показывают, что DDR1 необычайно стабилен в этой неактивной конформации, что дает механистическое объяснение разнородности ингибиторов. Этот фенотипический кластерный анализ обеспечивает стратегию для получения функциональной информации, недоступной только при сравнении последовательностей.

PMID: 30612951 [PubMed – как будет представлено издателем]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Folding@Home политика по криптовалютам
Greg Bowman 14.01.2019 писал(а):
В свете недавних дискуссий в сообществе Folding@Home относительно наших отношений с криптовалютами, мы хотели бы воспользоваться этой возможностью, чтобы сделать официальное заявление. В настоящее время Folding@Home не поддерживает криптовалюты, но мы рады взаимодействовать с участниками с широким спектром мотиваций. Если вы заинтересованы в лечении болезней, углублении нашего понимания того, как устроен мир, поиске того, кто может построить самый быстрый компьютер, или получении криптовалюты. Участники Folding@Home давно разрабатывают сторонние приложения, улучшающие сообщество, и мы видим, что криптовалюты попадают в эту категорию. Наша политика всегда будет продиктована наукой, которая является основой Folding@Home, но поддержание уровня непротиворечивости, побуждающего всех продолжать участвовать в проекте, является первоочередной задачей.

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Начисление очков для браузерного клиента
Greg Bowman 24.01.2019 писал(а):
Мы обратили наше внимание на то, что баллы за работу с браузерного клиента слишком завышены по сравнению с их научной ценностью, поэтому мы будем сокращать очки на эти работы. Назначение браузерного клиента состоит в том, чтобы предоставить новым пользователям Folding@Home точку входа с низким барьером, с надеждой, что они позже установят полный клиент и предоставят больше вычислительных ресурсов. Учитывая ограниченную производительность браузерного клиента, сгенерированные данные имеют гораздо меньший масштаб, чем это возможно с полным клиентом, и мы вложили меньше средств в добавление функций в код браузерного клиента. Новое значение баллов в браузерном клиенте для рабочих блоков будет лучше отражать их научную ценность и будет стимулировать пользователей переходить на полноценный клиент, как и предполагалось.

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Новый директор Folding@Home: профессор Gregory Bowman
Greg Bowman 11.02.2019 писал(а):
После успешного переходного периода, работая вместе с доктором Pande в качестве со-директора, я рад начать работу в качестве директора компании Folding@Home. Я хотел бы воспользоваться этой возможностью, чтобы еще раз поблагодарить д-ра Pande за его руководство и за его постоянное участие в Folding@Home в течение следующих лет в качестве одного из моих главных советников. Я также хотел бы поблагодарить всех наших добровольцев. Я счастлив продолжить работать с Вами для достижения новых научных достижений. Пожалуйста, оставайтесь с нами для новых проектов и функций.


Фторированные ароматические мономеры как строительные блоки для контроля альфа-пептоидной конформации и структуры
Anton Thynell 11.02.2019 писал(а):
J Am Chem Soc. 2019 Feb 09;:
Авторы: Gimenez D, Zhou G, Hurley MFD, Aguilar JA, Voelz VA, Cobb SL
Краткий обзор:

Пептоиды представляют интерес для пептидомиметиков в области разработки лекарственных средств и биоматериалов. Однако получение стабильных вторичных структур является сложной задачей, и для их разработки необходим эффективный контроль равновесия пептоидного третичного амида цис/транс. При этом, мы сообщаем о новых фторсодержащих ароматических мономерах, которые могут контролировать конформацию пептоидов. В частности, мы демонстрируем, что фторпиридиновая группа может быть использована для обхода необходимости хиральности мономера для контроля цис/транс равновесия. Мы также показываем, что включение трифлуоро-метильной группы (NCF3Rpe), а не метильной группы (NRpe) в альфа-углерод мономера приводит к 5-кратному увеличению предпочтения цис-изомеров.
PMID: 30739443 [PubMed – как будет представлено издателем]

Совместные изменения при воздействии растворителя, определяют скрытые карманы, переключатели и аллостерическую связь
Anton Thynell 12.02.2019 писал(а):
Biophys J. 2019 Jan 25;:
Авторы: Porter JR, Moeder KE, Sibbald CA, Zimmerman MI, Hart KM, Greenberg MJ, Bowman GR
Краткий обзор:

Белки являются динамическими молекулами, которые претерпевают конформационные изменения в широком спектре различных возбужденных состояний. К сожалению, небольшие популяции этих состояний затрудняют определение их структур или функциональных последствий. Компьютерное моделирование становится все более мощным средством выявления и описания функционально значимых возбужденных состояний. Однако, этот прогресс обнаружил еще один вызов: бывает чрезвычайно трудно определить наиболее характерные особенности больших наборов данных моделирования. Мы пришли к выводу, что многие функционально значимые конформационные изменения могут включать большие совместные изменения поверхностей, которые могут взаимодействовать с потенциальными связывающими партнерами. Чтобы проверить эту гипотезу, мы представляем метод, который возвращает приоритетный список потенциально функциональных конформационных изменений путем сегментирования белковых структур на кластеры остатков, которые подвергаются своместным изменениям в воздействии растворителя, наряду с иерархией взаимодействий между этими группами. Мы называем эти группы экспозонами, чтобы отличать их от других типов кластеров, которые возникают в этом анализе и других. Мы показываем, используя три различных модельных системы, что этот метод идентифицирует экспериментально подтвержденные и функционально значимые конформационные изменения, включая конформационные переключатели, аллостерическое связывание, и скрытые карманы. Наши результаты показывают, что ключевые функциональные места являются центрами в сети экспозон. В качестве дополнительной проверки предсказательной силы этого подхода, мы применяем его для обнаружения скрытых аллостерических мест в двух разных бэта-лактамазных ферментах, которые являются широко распространенными источниками устойчивости к антибиотикам. Экспериментальные испытания подтверждают наши прогнозы для обеих систем. Важно отметить, что мы предоставляем первое доказательство, насколько нам известно, скрытого аллостерического места в CTX-M-9 бэта-лактамазе. Экспериментальное тестирование этого прогноза не потребовало каких-либо мутаций и показало, что это место осуществляет наиболее мощный аллостерический контроль над активностью любых карманов, обнаруженных в бэта-лактамазах на сегодняшний день. Обнаружение подобного кармана, которое ранее упускали из виду в хорошо изученной бэта-лактамазе TEM-1, демонстрирует полезность экспозон.
PMID: 30744991 [PubMed – как будет представлено издателем]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Подробная статья с Greg Bowman, новым директором Folding@Home
Anton Thynell 04.03.2019 писал(а):
#77
Прочитать дальше в статье Вашингтонского университета в Сент-Луисе:
Проект по вычислительной биологии направлен на лучшее понимание сворачивания белков
Статья легко читается с помощью Google переводчика страниц.
Видео на англ.

Вкратце: Рожденный с нормальным зрением, Bowman постепенно потерял зрение, становясь практически слепым к 9 годам из-за унаследованного состояния, называемого болезнью Старгардта. Форма ювенильной макулярной дегенерации, она возникает, когда белок, который удаляет отходы из клеток сетчатки, не свертывается должным образом и не может выполнять свою работу. В результате светочувствительные клетки сетчатки переполняются отходами и умирают, что приводит к потере центрального зрения.

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Точечная иммуноконъюгатная позитронно-эмиссионная томография для визуализации PD-L1
Anton Thynell 15.03.2019 писал(а):
Mol Pharm. 2019 Mar 15;:
Авторы: Wissler HL, Ehlerding EB, Lyu Z, Zhao Y, Zhang S, Eshraghi A, Buuh ZY, McGuth JC, Guan Y, Engle JW, Bartlett SJ, Voelz VA, Cai W, Wang RE

Краткий обзор:
Быстрое развитие лечения методом иммунной блокады контрольных точек сделало акцент на необходимости жизнеспособных, надежных и неинвазивных методов визуализации белков иммунных контрольных точек, которые могли бы иметь диагностическую ценность. Иммуноконъюгатная позитронно-эмиссионная томография (иммуноПЭТ) обеспечивает чувствительную и количественную визуализацию целевых уровней и обладает многообещающим потенциалом для неинвазивной оценки контрольных точек имунных белков. Однако, развитие иммуно-ПЭТ в настоящее время ограничено доступными средствами визуализации, которые в значительной степени зависят от полноразмерных LgGs с Fc-опосредованными эффектами и представляют собой гетерогенные смеси при случайном сопряжении с хелаторными комплексами для визуализации. Здесь мы разработали точечный конъюгат*1 альфаPD-L1 Fab с хелатором NOTA, обеспечивающий радиоактивную метку для визуализации ПЭТ, с использованием янтарного подавления генетического включения не встречающейся в природе аминокислоты (UAA), p-азидофенилаланина. Этот конъюгат Fab является гомогенным и демонстрирует тесное связывание с антигеном PD-L1 "в пробирке". Версия с радиоактивной меткой, 64Cu-NOTA-альфаPD-L1, использовалась в ПЭТ-визуализации для обеспечения эффективной визуализации и картирования биораспределения PD-L1 в двух обычных моделях на мышах, включая захват различных PD-L1 уровней прессования L1 в селезенке разных типов мышей. Последующие исследования блокирования "в естественных условиях" и флуоресцентное окрашивание "вне организма" дополнительно подтвердили специфическое поглощение тканью агента визуализации. Этот подход иллюстрирует полезность точечной конъюгации Fab на основе UAA в качестве общей стратегии для создания чувствительных зондов ПЭТ-визуализации, что могло бы облегчить выяснение роли широкого спектра иммунных контрольных белков в иммунотерапии.

*1 - Конъюгат (conjugate, лат. conjugatio — соединение) - искусственно синтезированная (химически или путем рекомбинации "в пробирке" гибридная молекула, в которой соединены две молекулы с разными свойствами)
PMID: 30875232 [PubMed – как будет представлено издателем]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Динамический конформационный ландшафт белка метилтрансферазы SETD8
Anton Thynell 13.05.2019 писал(а):
Elife. 2019 May 13;8:
Авторы: Chen S, Wiewiora RP, Meng F, Babault N, Ma A, Yu W, Qian K, Hu H, Zou H, Wang J, Fan S, Blum G, Pittella-Silva F, Beauchamp KA, Tempel W, Jiang H, Chen K, Skene RJ, Zheng YG, Brown PJ, Jin J, Luo C, Chodera JD, Luo M

Краткий обзор:
Выяснение конформационной гетерогенности белков имеет важное значение для понимания функции белка и развития экзогенных лигандов. С быстрым развитием экспериментальных и вычислительных методов, появляется большой интерес объединить эти подходы, чтобы осветить конформационные ландшафты целевых белков. SETD8 представляет собой белок лизин-метилтрансферазу (PKMT), который функционирует "в естественной среде" посредством метилирования гистоновых и негистоновых мишеней. Используя ковалентные ингибиторы и истощая нативные лиганды для захвата скрытых конформационных состояний, мы получили разнообразные рентгеновские структуры SETD8. Эти структуры использовались, чтобы отобрать распределенные атомистические молекулярные моделирования динамики, которые произвели в общей сложности шесть миллисекунд данных о траектории. Модели Марковских состояний, построенные с использованием подхода автоматического машинного обучения и подтвержденные экспериментально, показывают, как медленные конформационные движения и конформационные состояния имеют отношение к катализу. Эти результаты дают молекулярное понимание ферментативного катализа и аллостерических механизмов PKMT через его детальный конформационный ландшафт.
PMID: 31081496 [PubMed – как будет представлено издателем]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


 

Куратор темы
Статус: Не в сети
Регистрация: 16.08.2007
Откуда: Красноярск
Низкомолекулярное таргетирование РНК-связывающей активности MUSASHI при остром миелолейкозе
Anton Thynell 20.06.2019 писал(а):
Nat Commun. 2019 Jun 19;10(1):2691
Авторы: Minuesa G, Albanese SK, Xie W, Kazansky Y, Worroll D, Chow A, Schurer A, Park SM, Rotsides CZ, Taggart J, Rizzi A, Naden LN, Chou T, Gourkanti S, Cappel D, Passarelli MC, Fairchild L, Adura C, Glickman JF, Schulman J, Famulare C, Patel M, Eibl JK, Ross GM, Bhattacharya S, Tan DS, Leslie CS, Beuming T, Patel DJ, Goldgur Y, Chodera JD, Kharas MG

Краткий обзор:

Семейство РНК-связывающих белков семейства MUSASHI (MSI) (MSI1 и MSI2) способствует развитию широкого спектра раковых заболеваний, включая острый миелолейкоз. Мы обнаружили, что малая молекула Ro 08-2750 (Ro) связывается напрямую и селективно с MSI2 и конкурирует за связывание с РНК в биохимических пробах. Лечение Ro в клетках миелоидного лейкоза мыши и человека приводит к увеличению дифференцировки и апоптозу, ингибированию известных MSI-мишеней и общей глобальной экспрессии гена, сходной с истощением shRNA MSI2. Ro демонстрирует внутри организма ингибирование c-MYC и снижает бремя заболевания на модели мышиного лейкоза AML. Таким образом мы определяем маленькую молекулу, которая предназначается для онкогенной активности MSI. Наше исследование служит основой для планирования связывающих РНК белков при раке.

PMID: 31217428 [PubMed – в процессе]

_________________
У тебя мощнейший комп, ты уверен? И для чего он тебе? В TSC! Russia ты узнаешь что такое мощь тысячи компов! TSCRussiaTeam.ru


Показать сообщения за:  Поле сортировки  
Начать новую тему Новая тема / Эта тема закрыта, вы не можете редактировать и оставлять сообщения в ней. Закрыто  Сообщений: 279 • Страница 14 из 14<  1 ... 10  11  12  13  14
-

Часовой пояс: UTC + 3 часа


Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 5


Вы не можете начинать темы
Вы не можете отвечать на сообщения
Вы не можете редактировать свои сообщения
Вы не можете удалять свои сообщения
Вы не можете добавлять вложения

Перейти:  



Лаборатория














Создано на основе phpBB® Forum Software © phpBB Group
Русская поддержка phpBB | Kolobok smiles © Aiwan