Результаты исследования от команды MCM (май 2025 г.)

Опираясь на результаты наших предыдущих исследований, мы изучаем гены, которые имеют наивысшую оценку и ассоциируются с различными видами рака, в рамках проекта по картированию онкомаркеров (MCM).

В этом обновленном исследовании основное внимание уделяется PDE8B (фосфодиэстеразе 8B), гену, который участвует в синтезе гормонов и имеет измененную экспрессию при различных видах рака.
Проект: Картирование онкомаркеров

Опубликовано: 21 мая 2025 г.

Терминология

Прогностический маркер: биологический признак, связанный с клиническими исходами, такими как выживаемость или прогрессирование заболевания.
Вторичный посредник: небольшая молекула, которая вырабатывается в ответ на гормон или рецепторы на поверхности клетки. Вторичные посредники усиливают сигнал, активируя нижележащие белки, которые вызывают физиологическую реакцию.

мРНК: Промежуточный продукт, полученный из ДНК, который может быть подвергнут дальнейшей обработке для получения функциональных белков.
Значение p: число от 0 до 1, которое показывает, насколько вероятно, что результат был получен случайно; меньшее значение p (обычно ниже 0,05, обозначаемое как p < 0,05) предполагает, что результат, скорее всего, обусловлен реальным эффектом, а не случайным изменением.
Рисунок 1. Структура белка PDE8B (UniProt).

Фон

Проект MCM - это крупномасштабная инициатива, направленная на улучшение лечения рака и научных исследований с помощью данных. Сравнивая миллионы образцов тканей, как здоровых людей, так и больных раком, мы исследуем, что является движущей силой рака на самом фундаментальном уровне - генном.

Эта работа стала возможной благодаря щедрому вкладу волонтеров WCG, которые играют решающую роль в проведении анализов, помогающих нам идентифицировать эти генетические маркеры. По состоянию на 6 мая 2025 года волонтеры MCM получили более 2,6 миллиарда результатов, которые являются неотъемлемой частью общих целей по выявлению маркеров для раннего выявления рака и стратификации риска. Мы чрезвычайно благодарны за вашу постоянную поддержку!

В рамках проекта MCM мы выявили 26 генов, повышающих риск развития рака легких. В предыдущих статьях мы изучали другие гены, такие как DYNLT1 и GCM1, но в этом обновленном исследовании основное внимание уделяется PDE8B.

PDE8B - это ген, который вырабатывает белок под названием фосфодиэстераза (PDE), который помогает контролировать реакцию клеток на сигналы.
PDE работают путем расщепления небольших молекул внутри клетки, которые действуют как посредники, помогая клетке “понимать” внешние сигналы и реагировать на них изнутри. PDE8B отвечает за мониторинг уровней специфического типа мессенджера, называемого циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ).

цАМФ является важнейшим промежуточным звеном в клетке, активирующим процессы, связанные с ростом, метаболизмом и выработкой гормонов.

Регулируя уровень цАМФ, ФДЭ играют уравновешивающую роль в организме, предотвращая чрезмерную активацию сигналов, вызывающих воспаление или способствующих развитию рака. По сравнению с другими PDE, PDE8B очень хорошо воздействует на цАМФ, что делает его ключевым регулятором уровня цАМФ на клеточном уровне и в организме [PMID: 18514160].

PDE8B высоко экспрессируется в эндокринных органах, таких как щитовидная железа и яички (рис. 2), где он поддерживает сбалансированный уровень цАМФ, регулируя выработку различных гормонов.
Например, в щитовидной железе PDE8B помогает поддерживать соответствующие уровни тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) [PMID: 18514160, PMID: 20373981]. Когда уровень PDE8B слишком низок, нарушается нормальный рост клеток и метаболизм, что может привести к развитию заболеваний щитовидной железы и рака [PMID: 18514160].

Изменения в уровнях PDE8B, как в генетических инструкциях (мРНК), так и в самом белке, были обнаружены при различных видах рака. Например, уровни мРНК PDE8B, как правило, выше в клетках рака щитовидной железы (рисунок 3). Однако, несмотря на то, что изменения были обнаружены при различных видах рака, PDE8B был четко связан только с исходами у пациентов с раком легких. При раке легких PDE8B считается полезным прогностическим маркером: более высокие уровни PDE8B связаны с улучшением выживаемости (рис. 4).

Рисунок 2. Экспрессия PDE8B в различных тканях (Human Protein Atlas). PDE8B высоко экспрессируется в щитовидной железе и умеренно - в других тканях, таких как паращитовидная железа и яички.
Рисунок 3. Уровень мРНК PDE8B повышен при различных типах рака, но особенно повышен при раке щитовидной железы, что, вероятно, отражает ее роль в передаче сигналов ТТГ/Т3/Т4 (Атлас белков человека).

Рисунок 4. В частности, при аденокарциноме легкого высокая экспрессия PDE8B (розовая кривая) связана со значительно более высокой выживаемостью (p < 0,001), чем низкая экспрессия PDE8B (синяя кривая). PDE8B не был идентифицирован как прогностический маркер для других видов рака (Human Protein Atlas).

Исследование PDE8B

Роль PDE8B в развитии рака легких

Экспрессия PDE8B может быть связана с улучшением исходов при раке легких, но ее влияние зависит от подтипа рака легких. При одном из видов рака легких, называемом аденокарциномой (ADC), пациенты с высоким уровнем PDE8B имеют гораздо больше шансов на выживание (рис. 5А). Однако при другом типе плоскоклеточного рака (SQC) уровни PDE8B, по-видимому, не влияли на выживаемость (рис. 5B).
Рисунок 5. Кривая выживаемости Каплана-Мейера для аденокарциномы легкого 1 стадии (ADC) (A) и плоскоклеточного рака легкого (SQC) (B). Этот график описывает вероятность выживания (ось y) с течением времени (ось x). (А) Высокая экспрессия PDE8B (красная кривая) связана с большей вероятностью выживания по сравнению с низкой экспрессией PDE8B (черная кривая) при ADC в легких. В частности, высокая экспрессия ассоциируется со снижением риска на 65% (ОР = 0,35 (0,22 - 0,55), р = 1,3 ≈ 10-6). (B) Высокая экспрессия PDE8B не связана с большей вероятностью выживания по сравнению с низкой экспрессией PDE8B при SQC (ОР = 1,04 (0,72 - 1,51), p = 0,83)). Рисунки, сгенерированные с помощью KM Plotter.

В нескольких исследованиях изучалась роль PDE8B в развитии рака легких. Хотя некоторые анализы показывают, что более высокие уровни PDE8B могут быть связаны с более высокими шансами на выживание, его роль в развитии рака может быть более тонкой, чем считалось ранее. Недавнее экспериментальное исследование показало, что снижение уровня PDE8B может привести к тому, что распространенный химиотерапевтический препарат пеметрексед (PMX) в более низких дозах будет лучше воздействовать на клетки рака легких [PMID: 39001537]. Интересно, что блокирование PDE8B само по себе не замедляло рост рака, но при использовании PMX ингибирование PDE8B помогало химиотерапии работать более эффективно. Это говорит о том, что PDE8B может влиять на рак тонким образом, возможно, влияя сразу на несколько различных клеточных процессов.

Связь между высоким уровнем PDE8B и лучшей выживаемостью при раке легких может зависеть от того, курил ли человек в прошлом. Когда исследователи рассматривают выживаемость пациентов с ADC отдельно в зависимости от их статуса курильщика, преимущество в выживаемости от высокого уровня PDE8B наблюдается только у пациентов, которые курили ранее (рис. 6А).

Между тем, у пациентов, не курящих в анамнезе, польза снижается, но не является существенной (рис. 6Б). Эти различия могут быть связаны с тем, как сигаретный дым влияет на поведение клеток и сигнальные пути, связанные с раком, которые были выявлены в предыдущих исследованиях [PMID: 24179496, PMID: 31664853]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы уточнить наше понимание PDE8B и прояснить взаимосвязь между экспрессией PDE8B, историей курения и исходами рака легких.

Рисунок 6. Кривая выживаемости Каплана-Мейера при аденокарциноме легкого 1-й стадии (ADC) у пациентов с курением в анамнезе (А) и у пациентов, которые никогда не курили (Б). (А) Высокая экспрессия PDE8B (красная кривая) связана с более высокой вероятностью выживания на 88% у пациентов с курением в анамнезе (ОР = 0,12 (0,04 - 0,36), р = 3,7 ≈ 10-6). (B) Высокая экспрессия PDE8B не связана со значительно большей вероятностью выживания у пациентов, не курящих в анамнезе (ОР = 0,56 (0,19 - 1,67), p = 0,29). Данные получены с помощью KM Plotter.

Вывод

PDE8B является главным регулятором в клетке, оказывая каскадное воздействие на рост, метаболизм и выработку гормонов посредством регулирования уровня цАМФ. Хотя его экспрессия варьируется в зависимости от типа рака, более высокие уровни связаны с выживаемостью при раке легких, особенно среди пациентов с курением в анамнезе. Эти данные свидетельствуют о том, что PDE8B может влиять на реакцию рака на лечение и что PDE8B может быть ценным маркером для будущей диагностики и разработки методов лечения. Поскольку мы продолжаем изучать молекулярные маркеры рака легких, PDE8B представляет собой еще одного многообещающего кандидата для будущих исследований, которые могут изменить нашу жизнь.

Если у вас есть какие-либо вопросы, комментарии или идеи, мы будем рады их услышать! Не стесняйтесь делиться своими мыслями на форуме проекта.
Спасибо вам за то, что вы являетесь ценным сторонником World Community Grid!

Команда MCM
https://www.worldcommunitygrid.org/rese ... verview.do

Хотите принять участие в распределенных вычислениях, тогда, Вам сюда:
https://boinc.berkeley.edu/wiki/Simple_view
https://boinc.berkeley.edu/download_all.php
https://boinc.ru
Ссылка на git-хаб, где лежат исходники программы-клиента BOINC.
https://github.com/BOINC/boinc
Ссылка на телеграмм https://t.me/TSCRussia