Обсуждаем проект Rosetta@Home.
Все вопросы задавать только после прочтения
FAQ по проекту Rosetta@Home
(обновлен 05.07.2020)

официальный сайт проекта
наша команда номер 528.
скачать BOINC клиент. (Windows, OS X, Linux, Android)
"Portable" версия BOINC клиента

Новости о борьбе с COVID 19 и о проекте в целом с оф. форума за март 2020 (спасибо Lecc)
Список научных достижений за последние 5 лет от 19.01.2019 (спасибо Lecc за анализ)

Альтернативная статистика:
1) BOINCstats;
2) stats.free-dc;

Соседние темы:
[TSC!] Наши успехи в Rosetta@Home
[R@H] Догонялки
[TSC!] Разбираемся с BOINC
[TSC!] Заготовки для FAQ BOINC
[TSC!] Выбор железа для F@H и R@H

Мы в Telegram - https://t.me/TSCRussia

Пока отложил написание полных инструкции по BOINC (нудное это дело), прочитал публикацию по разработке "с нуля" (т.е. чисто компьютерным моделированием, а не перебором известных белков/веществ из стандартных баз) белков нацеленных на связывание с вирусом гриппа, про которые несколько раз уже упоминалось.
Оригинал публикации если кому интересно можно скачать тут: http://depts.washington.edu/bakerpg/dru ... man11B.pdf
+ приложения к ней на 55 листах (т.к. сама публикация короткая - под журнальный формат, все объемные данные вынесены в приложения): http://www.sciencemag.org/content/suppl ... 6.DC1.html
+ небольшое аудио-интервью(mp3) с Девидом Бейкером относительно этой работы: http://www.sciencemag.org/content/suppl ... 6.DC2.html

Тут приведу некоторые подробности исследования, заинтересовавшие в публикации (полностью переводить смысла нет, там, в основном, подробности интересные только специалистам).

Одной из особенностей этой работы было, что в качестве "цели" был выбран не целый белок (в случае с вирусом гриппа это был Гемагглютинин ) а отдельный его регион/часть. Что с одной стороны ускоряет расчеты (причем не линейно, а экспоненциально!), а с другой в некоторых случаях позволяет получить результаты даже лучше, чем при работе с целым белком. В частности одна из проблем с вирусом гриппа состоит в том, что существует большое количество его разновидностей (уже более 2000 известных) + он часто и легко мутирует (широко известные по шуму в СМИ "птичий" и "свиной" гриппы всего лишь 2 очередные его мутации из множества), образуя новые разновидности и "формула"(и строение) белков в нем при этом меняется, в результате старые "биндеры" (будь-то это искусственно разработанное лекарство/вакцина или натуральные антитела создаваемые иммунной системой человека) на новые разновидности либо вообще не действуют, либо действуют с меньшей эффективностью. А в данной работе в качестве цели был выбран такой участок гемагглютинина, так называемая "ножка" (которой он прикрепляется к клеткам организма при инфицировании), который практически не изменяется при мутациях, так называемая "стабильная» (консервативная) его часть. Так что предположительно лекарство разработанное на основе такого белка (если конечно оно будет - это уже не от Baker Lab зависит), должно быть эффективно не только на конкретном штамме (коих 2000+), а сразу против большей части его разновидностей (в статье написано все разновидности вирусов "группы 1", к которой относятся подтипы H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, в каждом из которых куча штаммов, включая все наиболее распространенные) и возможных будущих мутантов.

Вообще-то белки "придумывались" не совсем с нуля (крайне сложно да и не нужно это), на 1й стадии брались белки из стандартных баз и проводился их предварительный отбор (там для простоты взяли только белки удобные для последующей практической работы с ними отвечающие заданным критериям - всего 865 шт после предварительного отбора) и грубый "докинг" (т.е. моделирование взаимодействия целевого участка белка и опытного образца). Таким образом выделялись базовые белки в целом подходящей "формы", которые можно было использовать в качестве "базы" (в статье - scaffold, типа плашка/подставка) для построения на ней белка с нужными свойствами.

Далее эти отобранные белки начинали "мутировать" (т.е. заменяли в них отдельные аминокислоты) и получившиеся новые модели запускали в докинг, подбирая такие мутации, которые приводят к лучшему "контакту" с целевым участком.
Там было несколько промежуточных стадий, когда последовательно вносились изменения и проверялся результат (по 3м ключевым точкам, наиболее сильно влияющим на связывание, и затем остальной части белка)

На выходе из стадий "мутации" было наработано 88 базовых моделей белка (на основе 79 исходных из стандартных баз) способных согласно моделированию связываться с целевым участком белка вируса гриппа. Среднее количество мутаций (т.е. замененных аминокислот, относительно известного белка) - 11 (при общей длине исходных белков от 80 до 250).
Далее эти белки были синтезированы (я, кстати, думал, что синтезировали всего 2 наиболее удачных белка о которых потом и писали на форуме, оказывается нет - синтезировали все 88 кандидатов) и проверялись уже "в пробирке" на белке, полученном из вируса гриппа (тип H1N1, знаменитый пандемический штамм "Испанка"). "Синтезировали" белки насколько я понял выведя генно-модифицированный вариант дрожжей (код смоделированных белков внедряли в ДНК дрожжевого грибка, а дальше он, размножаясь на питательной среде, уже "естественным" способом производил нужные количества нового белка).

Из них 2 белка подтвердили на практике стабильную (т.е. повторяемую от эксперимента к эксперименту) способность связываться: HB36(достаточно сильную) и HB80(слабую). Еще несколько белков показывали либо ну очень слабую связь, либо нестабильную (т.е. в одних экспериментах проявляется, а в других нет) либо связь есть, а подавления функций целевого белка нет (т.е. грубо говоря - к нужному белку "прилепился", но работе вируса это никак не мешает), так что их забраковали и в дальнейшем рассматривали только эти 2.
В качестве проверки также протестировали исходные белки (из которого были получены путем мутаций HB36 и HB80) - они связываться с белком вируса оказались не способны, что подтверждает, что именно внесенные изменения обеспечили их свойства, а не просто исходный белок вдруг такой удачный попался.

Дальше эти белки обработали напильником доводили уже вручную (заменив еще несколько аминокислот на более подходящие), добившись намного лучшей связи с целевым белком. И провели анализ - почему эти удачные замены не были найдены при автоматизированном поиске, и что нужно изменить в алгоритмах, чтобы подобные вещи в будущем находились уже автоматически (причины нашли, доработка алгоритмов - в планах).
Далее полученные комплексы (разработанный белок HB36 связанный с белком вируса) отправили на рентгеновскую кристаллографию. Полученные "снимки" с разрешением в 3 ангстрема (0.3 нанометра) сравнили с расчетными моделями взаимодействия - совпадение оказалось практически идеальное (полное совпадение в пределах погрешности измерений). По HB80 пока кристаллографии нет, но общие исследования "в пробирке" подтверждают его способность связывать белок вируса (типы H1, H2, H5, H6, включая подтип H5N1, широко распиаренный в СМИ как "птичий грипп" )

На этом все, с вирусом гриппа закончили. Разработка диагностических средств (Девид писал, что такой белок хорошо подойдет для "экспресс тестов" на инфекцию, аналогично тестам на беременность или сахар крови - т.е. капаем капельку крови на бумажку смазанную этим белком+спец краситель и по изменению цвета определяется наличие инфекции) и лекарств уже не от Baker Lab зависит, а от фарм компаний. Ну а Baker Lab другими направлениями занимается, в частности из реальных болезней за малярию взялись.

Да еще из моментов уже к гриппу не относящихся. Благодарность участникам Rosetta @ Home за предоставленные ресурсы на 1м месте в соответствующем разделе (впереди спонсоров/фондов финансирующих деятельность лабы). А так же что, вся работа оформлена так сказать в "open source" стиле. В т.ч. в приложениях (ссылка в начале) выложены скрипты использовавшиеся в работе (не сами полные исходники Розетты конечно, а макро-скрипты для нее и наборы исходных параметров для моделирования), а так же компьютерные модели всех полученных белков.

P.S.
Из мелких новостей/наблюдений. Девид Бейкер сам лично начал считать R@H под своим акком:
David Baker
Forum moderator
Project administrator
Project developer
Project scientist
Joined: Sep 17 05
Posts: 656
ID: 122
Credit: 320,855
RAC: 765

А то он почти год отлынивал.

На нетбуке атомном что ли считает?
Нашел: Макбук с Дуо Х7900

Mad'Max
Спасибо! Довольно интересное чтиво получилось.

Mad'Max
Спасибо! Теперь скептиков или требующих реальных результатов можно отсылать к твоему сообщению.

P.S. А ведь это весьма крупное достижение. Что-то ещё есть?

Mad'Max
Спасибо за интересную заметку!

Leonator
Ну почему сразу атом? 760 вполне приличный результат для среднего одиночного компа (речь идет о личных, рабочие компы университета под другими акками считают). У меня например на домашнем Athlon II @ 3.3 Ghz при режиме работы примерно 16/7 всего около 500 RAC получается. (правда я на нем еще и работаю/в инете сижу/бывает изредка и игрушки запускаю)

noname2
Ну вроде в проектах уровня R@H никто уже особо не сомневается (если хоть немного интересовался вопросом).

Ну да, достаточно значимое. Сами доктора без ложной скромости заявляют, что это вообще первый случай компьютерной высокоавтоматизированной разработки с нуля (ну условно - см. выше, вмысле не перебором баз известных веществ) нового белка с атомарной точностью и заданными свойствами, который потом свои свойства полностью подтвердил в лаборатории ("в пробирке").
Других? Именно в R@H? (из других РВ могу если что про Einstein@Home расказать, где-нибудь в соотв. ветке)
Вообще в R@H начных публикаций хватает (с учетом что они строго рецензируемы, то уже сам факт этой публикации в журналах уровня "Science" или "Nature", подстверждает научную ценность - иначе просто не разместят) - более 200 (vs ~80 у F@H за сравнимый период). Но как уже не раз повторял основная направленность R@H это фундаментальные исследования белков и биохимии, а так же совершенствование соотв. алгоритмов. Так что такие чисто практически-прикладные результаты как этот с гриппом тут бывают не часто. Так что большая часть результатов и публикаций интересна только ученым, а рядовых кранчеров врядли заинтересует. А прикладной работой должны заниматься другие лабы и проекты (для которых этот фундамент и алгоритмы и готовятся).
Ну и эти публикации надо бы кому-то хотя бы просматривать, чтобы если что просигналить про что-то интересное. А от этого даже хорошо знающие английский отлынивают. И я понимаю почему - у меня на эту публикацию больше 4х часов ушло(с паралельным написанием заметки) утомительного(хотя одновременно и интересного - забавное сочетание), хотя там всего 5 журнальных страниц. Но язык научно-специализированный, много терминов и как бы "сленга", так что пришлось постоянно на словарь перепрыгивать (на "стандартных" текстах он мне не требуется), залезать в приложения (туда идут отсылки и некоторые моменты подробней расписаны), а иногда и в википедию (бывает слова отдельные понимаешь, стуктуру предложения тоже, а вот смысл все-равно не понятен из-за недостатка соотв. знаний - приходится что-то дополнительное прочитать). Так что меня одного на все публикации точно не хватит иначе будет - .

А из свежих (в архив за прошлые годы не смотрю - никакого свободного времени не хватит все перечитывать в одиночку) практически-интересных, там о первых результатах по малярии вроде публикация должна быть (вмысле она уже выложена почти месяц назад, но я еще не читал). Судя по аннотации к статье, там работали с генетически модицифированными комарами(москитами), в которых малярийный паразит не может размножаться и поэтому укусы таких комаров к заражению людей малярией не приводят. И хотя сами такие комары это в общем не новость (их уже и раньше получали в лаборатории другие ученые), но тут они что-то такое разработали, что по предварительным исследованиям должно привести к вытеснению такими "мутантами" обычных комаров из природы (вместо попыток их уничтожить, которые давно предпринимаются, но особых результатов не приносят). Если будет время к след. выходным наверно прочитаю и кратко перескажу.

Я как-то сунулся и убил часа три на одну страницу. В Вики лазил по два раза на абзац чтобы хоть как-то врубаться, о чём вообще речь идёт. Хотя возможно, это была одна из тех статей, интересных только узким специалистам. Да и профиль моего английского всё-таки физика, а не органическая химия.

Mad'Max, огромный респект и большое спасибо! За большой объем работы и интересную статью.

Новое ядро минирозетты?

#77

точно! и тут же какие-то ошибки...

#77

Добавлено спустя 22 минуты 52 секунды:
Перезакачалось нормально. А вот и новости:

June 15, 2011
The minirosetta application has been updated to version 3.14. For details and to report bugs, go to this thread.

Да, новое приложение. Версия 3.14. (не забываем проверить/дать разрешения в системах безопасности если у кого какие используются). К нему еще и новая база данных(общая, не зависящая от конкретных заданий) на 40 Мб качается, так что пока сервера немного перегружены закачками (пока все участники новую версию + новую базу качают).
Как ясно по номеру версии - изменения большие, новые алгоритмы запускаются в работу, а не просто небольшая правка.
Так что готовьтесь ловить новые глюки как обычно бывает в подобных случаях.
Правда не понятно почему 3.14. 3 - понятно, как раз показывает что серьезные изменения, следующая ступень. Но откуда .14? Или там уже предыдущие 13 подверсий в RALPH крутились, прежде чем в R@H выпустить?
Доктора обещали позже на форуме выложить описание, что нового в этих алгоритмах. Когда будет - переведу.

---------------------

Еще статейка про работу с гриппом в R@H http://www.sciencedaily.com/releases/20 ... 204415.htm
Своего рода перевод с "научного английского" на "человеческий английский" (т.е. с упрощениями и сокращениями). В принципе ничего интересного, примерно тоже самое что в моем переводе на "человеческий русский". Разве что из интересного указано сколько компьютерных ресурсов из R@H было потрачено на разработку этих белков - около 100 000 машино-часов на просчет несколько сотен миллионов "траекторий" (вариантов "стыковки" целевого участка белка вируса и подбираемых вариантов разрабатываемого белка).

Не помню писал уже или нет(вроде нет) - на форуме R@H прочитал по еще про одно прикладное направление с которым сейчас работает одна из групп (опять аспиранты кстати, те же что вирусом Кори занимались, с которых пока успехов нет). Это вирус Эбола, вызывающий геморрагическую лихорадку. И считающийся сейчас неизлечимым (50-90% смертность среди заболевших, только симптоматическое лечение в надежде что организм сам справится с вирусом).

Лаба получила результаты рентген кристаллографии образцов взятых у человека, который выжил во время вспышки заболевания в 1995 году. У него сформировался естественный иммунитет к вирусу (благодаря чему он собственно и выжил). В образцах "комплекс" (результат взаимодействия) вируса с антителами этого человека. Сейчас заняты соответственно тем, что пытаются разработать искусственный протеин, который повторял бы свойства этих антител и мог блокировать вирус.
При этом речь идет не о простом копировании антитела (они обычно относительно универсальные - могут действовать на множество разных антигенов, а поэтому достаточно большие и сложны в воспроизводстве в искусственных условиях). Будут пытаться "вырезать" из него только малую "контактную площадку" (которой антитело прикрепляется к вирусу), а в качестве остальной части белка(особо не влияющей на взаимодействие) подберут что-нибудь компактное и легко производимое из стандартных баз белков.
Я это не расписывал, но с вирусом гриппа действовали примерно так же - там тоже были образцы натуральных антител, с которых "подсматривали" идеи как лучше "зацепиться" за белок вируса.

Скептики будут посрамлены (с)

если и дальше клиент росеты будет устраивать приколы в виде заливки заданий в объеме в 300мб за день (на работе 2гб лимит трафика, а потом люли выдают по полной) пойдет бионик далеким лесом.
upd. ППЦ пока писал этот урод еще 150 метров слил, обрубил ему инет - досчитаеть что накачалось, и удаляю его нафиг.

Joker! поставь большее время счета 8-12 часов......

Joker!
Точно. А лучше максимальные 24. Сейчас-то сколько стоит?

А еще можно(не помню начиная с какой версии, но уже давольно давно) ему сказать сколько МБ трафа можно кушать(меню-->Tools-->Computing preferences-->network usage-->Transfer at most ... Mb every ... days) - посадить так сказать на диету, больше разрешенного не съест (если не хватит, будет простаивать дожидаясь новой порции).
Ну и про увеличения время счета выше правильно сказали, увеличение времени счета в 2 раза, почти в те же 2 раза (немного меньше) уменьшает расход трафика. Скажем 3ч(по умолчанию) --> 12ч = экономии трафа ~ в 3.5 раза.
В общем не делать проблем на ровном месте.

Поддерживаю. Люди, что вы такие нелюбопытные, а?..

Скептиков посрамим, останеться придумать что сделать со жлобами класса "вы считаете, а фармацефтические компании на этом миллиарды зарабатывают"

Ничего не делать. Компании заработают конечно, и не мало, но суть в том, что заболевания ранее считавшиеся неизлечимыми станут излечимы. А кто на этом заработает и сколько - вопросы для налоговых служб.

Особо много не заработают - т.к. такой препарат, основа для которого была создана как "open source" нельзя будет запатентовать. Следовательно его будет выпускать и продавать не одна компания, а все кто захочет, он сразу становится "дженериком" и стоить должен дешево. (если конечно при самом физическом производстве нет реально больших затрат, такое бывает но редко).
Все современные лекарства это же почти как софт - главное это стоимость "лицензии" (исседований, разработки, тестирования, рекламы), а стоимость производства "копий"(самих таблеток/растворов и т.д) - копейки. Соотвественно будут на выбор разрекламированные "брендовые" препараты стоящие средних денег (в основном за счет вложений в рекламу и маркетинг) и дешевые аналоги (которые никто не рекламирует и не продвигает, но которые действуют не хуже, при этом стоят в разы, а иногда десятки раз дешевле). Примеры:
иммунал - эхинацея
панангин - аспаркам
ноотропил - пирацетам
дульколакс - бикасодил
и т.д.

Единственно что какая-то компания должна решиться начать первой - ей придется пройти путь всех клинических испытаний и регистраций нового действующего вещества. Она будет нести самые большие расходы. Но зато сможет первой выйти на рынок и захватить на нем долю и пропиарить свой бренд, прежде чем остальные с аналогами подтянутся.

Нет сынок, это фантастика. (с)
Сейчас модная фишка это уже не дженерики, а т.н. biosimilars.
http://en.wikipedia.org/wiki/Biosimilar
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApp ... efault.htm


Подтянутся когда действие патента на изобретение закончится. А к тому времени он будет вполне возможно малоэффективен и не интересен, либо не применятся вовсе, но безумно дёшев, да. Всё в этом мире шатко.

Добавлено спустя 7 минут 16 секунд:

Но в чём-то они правы Всё это хозяйство имеет двойное назначение - можно строгать лекарства, а можно биочипы для военных. А можно и то и другое, и даже третье. Совесть пассажира - лучший контроллёр.

Хорошие военные и без нас могут, а плохие в этом не шарят
А новинки, как правило, все дорогие. А при высокой популярности можно миллиарды делать и без высоких цен. Зато у какой-то мировой проблемы появится решение.
Про совесть хорошо сказано

Подскажите, как размаскировать BOINC?
(gentoo, 2.6.38-r6)

Добавлено спустя 1 час 28 минут 35 секунд:
Вопрос снят.